盱眙歷史悠久，文化燦爛。盱眙是江蘇省最早有人類活動的地區之一。1954年，中國科學院在鮑集下草灣引河東岸發現舊石器時代更新世晚期人類化石，將江蘇的人類歷史上溯到四五萬年之前。盱眙是江蘇省古文化遺址較多的縣之一。全縣發現的古文化遺址有60多處。位于維橋南約5千米處的范家崗，系新石器時代遺址，從出土陶器鼎足看，與大汶口文化相似，少數有地方特色。位于桂五西北約1千米的大墩頭，文化層厚3米，地表有鼎足鬲足堆紋陶片、繩紋陶片及紅燒土等，還發現長條形石斧，系新石器時代和周代遺址。新中國成立后，盱眙陸續出土一批重要文物。金器、銅器有西周銅鼎，春秋吳國銅匜，戰國圓壺，秦始皇詔銅權，漢代博山爐、神獸鏡和銅燈等。2011年出土大云山漢墓，確立墓主人為漢代江都王劉非，距今2000多年。木漆器有西漢木刻星象圖、漢代漆器等。陶、瓷、玉等器有西漢茶黃釉雙耳鋪首瓿、西晉墓磚、唐代越窯青瓷海棠杯、宋代影青高足杯、元代磁州窯人物山水罐等，其中1974年8月出土于東陽故城的西漢木刻星象圖，據南京博物院考證，該圖與西漢初元五年（公元前44年）一顆彗星記錄大致吻合，從而斷定其為彗星運行圖。世人公認公元66年的耶路撒冷彗星圖為世界最早，而盱眙東陽故城出土的星象圖比它還早110年。西漢木刻星象圖被定名為“盱眙星象圖”，屬國家一級文物。1982年2月10日出土于穆店南窯的錯金銀重絡銅壺（稱為“陳璋圓壺”），銘文標明序數是第25個，其銘文和美國賓州大學博物館收藏的陳璋方壺僅一字之差。

盱眙人文薈萃，英雄輩出。歷史上盱眙縣杰出人物有：古代，秦末農民起義領袖之一的陳嬰，起兵反秦，后與項梁、項羽會合，擁立楚懷王熊槐的孫子熊心為懷王，受任上柱國、封五縣；西漢時，追隨項羽征戰的武涉，受項羽指派勸韓信棄漢投楚，雖未果，但深得項羽贊賞；三國時，官至司徒、受封東陽侯的政治家陳矯，佐魏文帝登基，穩定政局；唐朝時，以驍勇而馳名的軍事家劉金，破秦彥，敗孫儒，屢立戰功；元末，農民起義領袖朱元璋，率兵推翻元朝，成為明朝開國皇帝。20世紀30年代初，中共盱眙縣委書記李桂五，組織西高廟農民武裝暴動，成立盱眙紅軍游擊隊；抗日戰爭中，愛國紳士王養吾，組織千名民練抗擊日軍；解放戰爭時期，人民解放軍炮兵英雄王工一，在多次戰役中屢立戰功。歷代名人在盱眙也曾留下足跡。春秋時，齊國政治家管仲和鮑叔牙入仕前在盱眙經商，留下管鮑分金的傳說；秦末，劉邦、項羽率反秦起義軍曾在盱眙休整，官灘鎮境內有漢王城、項王城遺址；隋大業間，煬帝南巡揚州時在盱眙建離宮，名曰“都梁宮”；“初唐四杰”之一的駱賓王在盱眙寫下《早發淮口望盱眙》詩篇，著名詩人常建大歷年間任盱眙尉時留有《晚泊盱眙》詩，韋應物、李紳、韓愈、白居易、溫庭筠等名家也在盱眙留有詩文；北宋時，蘇軾、黃庭堅、米芾曾到過盱眙留下詩篇，第一山有蘇軾、米芾的摩崖；南宋時，愛國詩人陸游曾到盱眙寫有《盱眙軍翠屏堂記》，杰出詩人楊萬里在盱眙留有多篇詩作；明代，燕王（后為明成祖）朱棣曾率“靖難師”到過盱眙；清代，著名詞人陳維崧在盱眙留有詩篇。抗日戰爭期間，老一輩無產階級革命家劉少奇、陳毅、張云逸、羅炳輝等在盱眙指揮華東地區軍民抗戰。